Dr. Richard Kimble (Harrison Ford), un chirurgien respecté, est accusé à tort du meurtre de sa femme. Condamné à mort, il est transporté vers une prison de haute sécurité. Lors d’un accident de bus, il parvient à s’échapper et devient un fugitif traqué par les autorités.
Le maréchal Samuel Gerard (Tommy Lee Jones) est chargé de le retrouver. Kimble, déterminé à prouver son innocence, mène sa propre enquête pour découvrir le vrai coupable : un mystérieux homme à un bras mécanique, lié à une société pharmaceutique impliquée dans des expériences illégales.
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